گفته‌‌اند تا ۱۱ نسل پیش از او، همه به شغل طبابت مشغول بوده‌‌اند. حتی جد یازدهمش، حکیم برهان‌‌الدین نفیسی بن عوض بن حکیم کرمانی، صاحب تالیفاتی در طب است که بعضی از آنها در دورانی که طب قدیم در ایران تدریس می‌‌شد، جزو کتب درسی بود. به پدرش که از اهالی دانشمند کرمان بود، لقب ناظم‌الاطبا داده بودند. نفیسی تحصیلات سه‌‌ساله ابتدایی را در مدرسه شرف، یکی از نخستین مدارس جدید که پدرش تاسیس کرده بود، گذراند و تحصیلات متوسطه را در مدرسه علمیه در بهار۱۲۸۸ خورشیدی در تهران به پایان رساند.

وی ۱۵ساله بود که برادر بزرگ‌ترش اکبر مودب نفیسی او را برای ادامه تحصیل به اروپا برد و او تحصیلات خود را در نوشاتل سوئیس و دانشگاه پاریس به پایان رساند و در سال۱۲۹۷ خورشیدی به ایران بازگشت. نفیسی بعد از بازگشت به ایران نخست در دبیرستان‌‌های تهران به تدریس زبان فرانسه پرداخت تا اینکه در ۱۲۹۷ خورشیدی که حسین علا در حکومت صمصام‌السلطنه بختیاری مامور تشکیل وزارت‌خانه جدیدی به نام وزارت فلاحت و تجارت و فواید عامه شد و درصدد برآمد، مجله‌‌ای به‌عنوان مجله فلاحت و تجارت تاسیس کند و نفیسی نیز در این وزارت‌ استخدام شد و این مجله را سرپرستی کرد.

به گفته عبدالحسین زرین‌کوب، نفیسی شخصیتی چند بُعدی یعنی «مورخ، محقق، ادیب، منتقد، نویسنده، مترجم، زبان‌شناس و روزنامه‌نگار» بود. پریمرز نفیسی همسر نفیسی گفته است که «نفیسی واقعا عاشق کتاب بود. او مصرف مفید و بجای پول را فقط در خریدن کتاب می‌دانست؛ به‌طوری‌که ضروری‌ترین احتیاجات شخصی خود را در این راه صرف می‌کرد. می‌گویند در مدرسه شاگرد زیاد منظمی نبود، ولی هوش و حافظه‌اش عالی بود. مطالعه را از همان اوایل جوانی دوست داشت. عقیده داشت، کتاب باید چاپ شود و به دست مردم برسد. کتاب را نباید حبس کرد و جلوی پیشرفت فکری مردم را گرفت.

باید وسیله به دست مردم داد تا هر شخص هر قدر مایل است، مطالعه کند و روشن‌بین و روشنفکر شود و این مساله را یک قدم اساسی برای پیشرفت جامعه و به‌ویژه جوانان می‌دانست. هیچ‌وقت با هیچ ناشری در گرفتن حق تالیف سخت نمی‌گرفت.» نفیسی در جمع‌‌آوری کتاب حریص بود، هر نوع کتاب و نوشته و مجله، مربوط یا نامربوط به رشته‌های تخصصی خود جمع می‌‌کرد. حدود ۵۰ سال از دوران زندگی را صرف این کار کرد. شاید بهترین مجموعه کتاب‌‌های روسی درباره ایران از آنِ او باشد. او توانسته بود به مناسبتِ مسافرت‌‌های متعددی که به شوروی رفته بود، در طول۴۰سال آخر زندگی‌اش اکثر آثار روسی درباره ایران را گردآوری کند.